TEST DEL PORTATORE (CARRIER SCREENING)
La maggior parte delle persone non sa di essere portatore sano di una malattia genetica ereditaria. Tale informazione, in caso di programmazione di una futura gravidanza, può essere utile a scongiurare l’ipotesi di un bimbo con una malattia autosomico recessiva; X-Linked ed anomalie cromosomiche. La valutazione di un eventuale stato di eterozigosi (portatore sano) per una malattia recessiva o X-Linked, oppure l’essere portatore di un anomalia cromosomica; è utile per definire con precisione il rischio di ricorrenza di una coppia e per offrire, se possibile, una diagnosi prenatale. Altamedica ha sviluppato il test del portatore che consente l’analisi genetica della coppia, utile a conoscere il rischio di trasmissione di uno dei disordini analizzati; ancor prima di affrontare una gravidanza.
Perché effettuare il test del portatore
I portatori sani di patologie genetiche sono quasi sempre asintomatici. Nella maggior parte dei casi non hanno alcuna storia familiare che lasci supporre la presenza di alcuna di tali patologie. In realtà ognuno di noi è portatore di alcune malattie genetiche a trasmissione recessiva, X-Linked, cromosomica senza conoscerne tale stato.
Nel caso in cui i due partner della coppia sono portatori per la stessa malattia genetica autosomico recessiva; si ha il 25% delle probabilità di avere un figlio affetto, in ogni gravidanza. Nel caso di patologie X-Linked la madre portatrice sana ha: il 50 % di probabilità di generare un figlio maschio affetto ed il 50 % femmine portatrici sane come lei.
Il Test del Portatore è un test veloce e facile da eseguire: è sufficiente un prelievo di sangue dei partner (non è necessario il digiuno), può essere eseguito prima o durante la gravidanza ed ha tempi di risposta rapidi (circa due settimane). Il costo è contenuto.
Nel caso in cui entrambi i partner risultino portatori di una di queste patologie, si potrà decidere se monitorare la gravidanza, verificare l’eventuale trasmissione al feto della stessa, applicando quindi la diagnosi prenatale invasiva o addirittura procedere con tecniche di procreazione medicalmente assistita, attraverso la diagnosi genetica preimpianto (PGD).
Per quali casi si consiglia il Test del Portatore? Quando:
- Si sta pianificando una gravidanza.
- Si vuole conoscere il rischio per la coppia di trasmettere una patologia genetica
- E’ presente nella coppia la familiarità per una patologia genetica
- L’appartenenza ad un gruppo etnico rappresenta un rischio elevato per una certa patologia
- La coppia è ricorsa a fecondazione assistita eterologa
- Esiste consanguineità nei partner
- Si ha un accertato problema di poliabortività
Cosa analizza e come viene eseguito il Test del Portatore
I campioni di DNA sono analizzati mediante metodiche e strumenti di ultima generazione anche mediante l’applicazione della Next Generation Sequencing. Tale tecnologia consente l’analisi dell’intero genoma umano in pochi giorni.
I risultati ottenuti sono sottoposti ad analisi bioinformatica, soprattutto mirata ai geni ed alle patologie selezionate per tale studio.
Tali patologie sono state scelte sulla base delle indicazioni dell’American College of Medical Genetics (ACMG) e dell’American Congress of Obstetricians and Gynecologist’s (ACOG), soprattutto sulla base della gravità del quadro clinico alla nascita ed all’incidenza nella popolazione.
Il paziente verrà informato durante la consulenza genetica pre-test dei dettagli dell’analisi e al momento della refertazione riceverà tutte le informazioni in merito ai risultati ottenuti.
Quali sono le patologie che vengono analizzate dal test
La seguente tabella riassume le patologie che sono ricercate nel test del portatore. Da tale studio sono state escluse quelle patologie poco o per nulla caratterizzate da un punto di vista molecolare e di incerto significato clinico, che potrebbero condurre solo ad esiti suppositivi non utili o addirittura svantaggiosi per la coppia.
| STUDIO DEL CARIOTIPO CITOGENETICO | Analisi dell’intero assetto cromosomico dell’individuo | La condizione di portatore di aberrazioni cromosomiche (es. traslocazioni cromosomiche robertsoniane e reciproche) è per lo più asintomatica ma può dare luogo ad una condizione patologica durante la gametogenesi, e quindi in gravidanza, o essere la causa di infertilità. |
| Patologia Genetica | Geni | Effetto della Patologia |
| DUCHENNE AND BECKER MUSCULAR DYSTROPHY | DMD | Le distrofie muscolari di Duchenne e Becker (DMD e DMB) sono malattie neuromuscolari caratterizzate da atrofia e debolezza muscolare progressiva da degenerazione dei muscoli scheletrici, lisci e cardiaci. |
| ACHONDROGENESIS | TRIP11, SLC26A2, COL2A1, | L’acondrogenesi è una malattia letale, caratterizzata da un difetto nell’ossificazione endocondrale. |
| ALPORT | COL4A3, COL4A4, COL4A5 | La S. di Alport è una malattia delle membrane basali, glomerulari, che coinvolge il collagene tipo IV. |
| ARTHROGRYPOSIS, MENTAL RETARDATION AND SEIZURES (AMRS) | SLC35A3 | Disordine caratterizzato da artrogriposi, ritardo mentale, spettro autistico ed epilessia |
| BARDET-BIEDL SYNDROME 1 | BBS1, BBS10 | La malattia è caratterizzata dall’associazione tra obesità, retinite pigmentosa, polidattilia postassiale, reni policistici, ipogenitalismo e difficoltà di apprendimento, che di solito si presenta diversi anni dopo l’esordio della malattia. |
| CANAVAN DISEASE | ASPA | La malattia di Canavan (CD) è una malattia neurodegenerativa, il cui quadro clinico varia dalle forme gravi con leucodistrofia, macrocefalia e grave ritardo dello sviluppo, alle forme lievi/giovanili, sembra molto rare, caratterizzate da lieve ritardo dello sviluppo. |
| CORNELIA DE LANGE SYNDROME 2 | SMC1A | La sindrome di Cornelia de Lange (CdLS) è una malattia multisistemica a espressività variabile, caratterizzata da dismorfismi facciali caratteristici, ritardo mentale variabile, importante ritardo della crescita a esordio prenatale (secondo trimestre), anomalie delle mani e dei piedi (oligodattilia, a volte grave amputazione e brachimetacarpia costante del primo metacarpo) e altri difetti (cardiaci, renali, ecc.). |
| CYSTIC FIBROSIS | CFTR | La malattia è cronica e in genere progressiva, con insorgenza di solito nella prima infanzia o, più raramente, alla nascita (ileo da meconio). Gli organi più colpiti sono l’apparato respiratorio (bronchite cronica), il pancreas (insufficienza pancreatica, diabete giovanile e, a volte, pancreatite) e, più raramente, l’intestino (ostruzione stercorale) o il fegato (cirrosi), anche se possono essere interessati tutti gli organi interni. |
| ELLIS-VAN CREVELD SYNDROME | EVC, EVC2 | La sindrome di Ellis-Van Creveld (EVC) è una displasia ectodermica encondrale, caratterizzata da coste corte, polidattilia, ritardo della crescita, anomalie ectodermiche e cardiopatia. |
| FABRY | GLA | La malattia di Fabry (FD) è una malattia da deposito lisosomiale multisistemica, progressiva, ereditaria, caratterizzata da specifici segni neurologici, cutanei, renali, cardiovascolari, cocleo-vestibolari e cerebrovasculari. |
| FAMILIAL DYSAUTONOMIA | IKBKAP | La disautonomia familiare (HSAN3) è una malattia ereditaria caratterizzata da una disfunzione sensitiva e da un grave deficit dell’attività del sistema nervoso autonomo, che evolve verso una disfunzione multisistemica. |
| FANCONI ANEMIA, GROUP C | FANCC | E’ un difetto ereditario della riparazione del DNA, con pancitopenia progressiva, insufficienza del midollo osseo, malformazioni congenite variabili e predisposizione ai tumori ematologici o solidi. |
| FRAGILE X SYNDROME | FMR1 | La sindrome dell’X fragile (FXS) è una malattia genetica caratterizzata da ritardo mentale da lieve a grave, che può associarsi a disturbi comportamentali e segni fisici tipici. |
| GAUCHER | GBA | La malattia è caratterizzata dalla presenza di depositi di glucosilceramidi (o glucocerebrosidi) nelle cellule reticolo-enditeliali del fegato, della milza e del midollo osseo. La sintomatologia è multisistemica. |
| HEMOPHILIA | F8, F9 | L’emofilia è una malattia genetica da emorragie spontanee o sanguinamento prolungato dovuti al deficit del fattore VIII o IX della coagulazione. |
| HEREDITARY HEMORRHAGIC TELANGIECTASIA | ACVRL1, ENG, SMAD4 | E’ una malattia dell’angiogenesi che causa dilatazioni arterovenose: telangectasie cutaneo-mucose emorragiche e shunt viscerali. |
| HIRSCHSPRUNG DISEASE | EDN3, EDNRB, RET | È una neurocristopatia da difetto nello sviluppo del sistema nervoso enterico. È caratterizzata dall’assenza delle cellule dei gangli neuronali (cellule di Cajal) (aganglionosi) nella parte terminale dell’intestino. |
| HYPOPHOSPHATASIA, INFANTILE | ALPL | L’ipofosfatasia è caratterizzata da un difetto di mineralizzazione delle ossa e dei denti e da deficit dell’attività della fosfatasi alcalina sierica e ossea. |
| JOUBERT SINDROM.8/2/3/5/6/7/9 | ALR13B, TMEM216, AHI1, CEP290, TMEM67, RPGRIP1L, CC2D2A | La sindrome di Joubert (SJ) è caratterizzata da una malformazione congenita del tronco cerebrale e un’agenesia o ipoplasia del verme cerebellare che esita in difetti della respirazione, nistagmo, ipotonia, atassia e ritardo nelle tappe dello sviluppo motorio. |
| L1 SYNDROME | L1CAM | La sindrome L1 è un disturbo congenito dello sviluppo legato all’X caratterizzato da idrocefalo di gravità variabile, deficit cognitivo, spasticità agli arti inferiori e pollici addotti. |
| LEIGH SYNDROME | SURF1 | La sindrome di Leigh o encefalomielopatia subacuta necrotizzante è una malattia neurologica progressiva definita da specifici segni neuropatologici secondari a lesioni del tronco encefalico e dei gangli della base. |
| LISSENCEPHALY WITH CEREBELLAR HYPOPLASIA | TUBA1A | Il termine lissencefalia si riferisce a un gruppo di malformazioni accomunate da anomalie delle circonvoluzioni cerebrali (caratterizzate dalla semplificazione o dall’assenza della plicatura) associate a una anomala organizzazione degli strati corticali, secondaria ai difetti della migrazione neuronale durante l’embriogenesi. |
| MECKEL | MKS1 | La sindrome di Meckel è una malattia monogenica, caratterizzata dalla associazione tra cisti renali e segni variabili, comprese le anomalie dello sviluppo del sistema nervoso centrale (di solito encefalocele occipitale), la displasia e le cisti dei dotti epatici e la polidattilia. |
| MUCOLIPIDOSIS, TYPE IV | MCOLN1 | La mucolipidosi tipo 4 (ML4) è una malattia lisosomiale caratterizzata, a livello clinico, da ritardo psicomotorio e anomalie degli occhi, comprese le opacità corneali, la degenerazione retinica o lo strabismo. |
| NEMALINE MYOPATHY | ACTA1, NEB | La miopatia nemalinica congenita grave è una forma severa della miopatia nemalinica caratterizzata da marcata ipotonia, con scarsi movimenti spontanei nei neonati. |
| PHENYLKETONURIA | PAH | La fenilchetonuria (PKU) è la più comune malattia del metabolismo degli aminoacidi che, in mancanza di trattamento, determina ritardo mentale di grado variabile (da lieve a grave). |
| RENE POLICISTICO AUTOSOMICO RECESSIVO | PKHD1 | Il rene policistico autosomico recessivo (ARPKD) è una malattia ereditaria caratterizzata dallo sviluppo di cisti nei dotti collettori. Spesso si associa a un coinvolgimento epatico. |
| SECKEL SYNDROME | ATR | La sindrome di Seckel, una malattia autosomica recessiva, è la forma più comune di nanismo osteodisplasico microcefalico. |
| ATROFIA MUSCOLARE SPINALE (SMA) | SMN1 | Le atrofie muscolari spinali prossimali (SMA) sono un gruppo di malattie neuromuscolari, caratterizzate da debolezza muscolare progressiva dovuta alla degenerazione e alla perdita dei motoneuroni delle corna anteriori del midollo spinale e dei nuclei del tronco encefalo. |
| SMITH-LEMLI-OPITZ | DHCR7 | La sindrome di Smith-Lemli-Opitz (SLOS) è caratterizzata da difetti congeniti multipli, ritardo mentale e disturbi del comportamento. |
| SORDITA’ CONGENITA AUT. RECESSIVA | GJB2 | Caratterizzata da deficit uditivo. |
| SOTOS | NSD1 | La sindrome di Sotos è un gigantismo caratterizzato da alcuni segni clinici principali, come la crescita eccessiva durante l’infanzia, la macrocefalia, l’aspetto peculiare del viso, le difficoltà di apprendimento di grado variabile, in associazione ad altri segni clinici minori. |
| TAY-SACHS DISEASE | HEXA | Il segno più precoce della patologia è rappresentato dagli scatti improvvisi continui, in risposta al rumore. Il ritardo psicomotorio si manifesta dopo gli 8 mesi, in associazione con ipotonia, amaurosi e megalencefalia. |
| THALASSAEMIA BETA | HBB | La beta talassemia (BT) è caratterizzata dal deficit (B+) o dall’assenza (B0) della sintesi delle catene della beta-globina che codificano per la proteina dell’emoglobina (Hb). |
| TYROSINEMIA | FAH | La tirosinemia tipo 1 è una disfunzione congenita del metabolismo degli aminoacidi, caratterizzata da sintomi epatorenali. |
| WILSON | ATP7B | La malattia di Wilson è caratterizzata da un accumulo tossico del rame, soprattutto nel fegato e nel sistema nervoso centrale. |
| X-LINKED ADRENAL HYPOPLASIA CONGENITA | NR0B1 | E’ caratterizzata dal deficit degli ormoni prodotti dalle ghiandole surrenali. |
| ZELLWEGER | PEX1 | La sindrome di Zellweger (ZS) è la variante più grave dei difetti della biogenesi dei perossisomi, spettro della sindrome di Zellweger (PBD-ZSS), con difetti di migrazione neuronale nel cervello, dismorfismi craniofacciali, ipotonia profonda, convulsioni neonatali e disfunzione epatica. |
| LONG Q-T SYNDROME | ANK2, KCNE1, KCNE, KCNH2, KCNQ1, SCN5A | La sindrome congenita del QT lungo (LQTS) è una cardiopatia ereditaria caratterizzata dal prolungamento dell’intervallo QT all’ECG basale e dal rischio elevato di aritmie che possono infine portare al decesso. |
Come verranno refertati in risultati ottenuti?
La coppia al termine della fase analitica riceverà un referto che sarà discusso con uno dei nostri genetisti. Sia nel caso di esito negativo che positivo i risultati saranno discussi nell’ambito di una consulenza genetica che si svolgerà nella nostra Struttura.
Qualora entrambi i partner della coppia risultano portatori della stessa patologia, in caso di malattia autosomici recessiva, avranno un rischio del 25% di gravidanza patologica. Nel caso si individuino patologie X-linked nelle donne, il rischio di trasmissione della patologia è del 50% nei figli di sesso maschile e del 50% di avere figlie femmine portatrici (come la madre).
La consulenza genetica effettuata dopo il test valuterà, sulla base delle caratteristiche della patologia ed in funzione del tipo di risultato ottenuto, se ricorrere alla diagnosi prenatale per verificare lo stato di salute del feto, o considerare di intraprendere altri percorsi diagnostici.
In alcuni casi di particolare gravità, la coppia potrà decidere se affidarsi alle tecniche di fecondazione assistita con diagnosi genetica preimpianto (PGD), al fine di scongiurare il rischio di trasmissione della patologia.
Perché dovrei scegliere Altamedica per effettuare questo test?
Il centro Altamedica è stato il primo in Italia ad utilizzare le metodiche di ultima generazione per la diagnosi genetica, applicando la Next Generation Sequencing (NGS) sia in epoca prenatale che postnatale.
L’esperienza che il centro Altamedica acquisita durante l’applicazione della NGS ha consentito lo sviluppo di piattaforme e software dedicati all’analisi e all’interpretazione del dato clinico, grazie anche alla cooperazione con i maggiori centri a livello internazionale.
Il centro Altamedica, inoltre, potrà consigliare e seguire la coppia in tutto il percorso diagnostico e clinico, prima e durante la gravidanza.
Infine, quali sono i limiti della metodica?
Considerando solo le mutazioni trasmissibili dai genitori ed a significato patogenetico noto, l’attendibilità di questo studio è di assoluta affidabilità.
Pubblicazioni scientifiche:
– J Clin Case Rep 2015 4:455. doi: 10.4172/2165-7920.1000455 Comparative Study of a CGH and Next Generation Sequencing (NGS) for Chromosomal Microdeletion and Microduplication Screening. Claudio Dello Russo, Gianluca Di Giacomo, Alvaro Mesoraca, Domenico Bizzoco, Megan R McCluskey, Arianna Paganelli and Claudio Giorlandino (scarica il pdf)
– Prenatal Diagnosis 2015, in press A new approach for Next Generation Sequencing in prenatal diagnosis applied to a case of Charcot-Marie-Tooth syndrome. Claudio Dello Russo, Gianluca Di Giacomo, Alvaro Mesoraca, Francesco Padula, Ivan Gabrielli, Domenico Bizzoco, Claudio Giorlandino (scarica il pdf)
– J Prenat Med. 2014 Jan-Mar; 8(1-2): 17–24. Next generation sequencing in the identification of a rare genetic disease from preconceptional couple screening to preimplantation genetic diagnosis Claudio Dello Russo, Gianluca Di Giacomo, Alvaro Mesoraca, Laura D’Emidio, Paola Iaconianni, Elisa Minutolo, Assunta Lippa, and Claudio Giorlandino (scarica il pdf)
– J Prenat Med. 2014 Jan;8(1-2):1-10. Introducing the next generation sequencing in genomic amnio and villuos sampling. The so called “Next Generation Prenatal Diagnosis” (NGPD). Giorlandino C, Mesoraca A, Bizzoco D, Dello Russo C, Cima A, Di Giacomo G, Cignini P, Padula F, Dugo N, D’Emidio L, Brizzi C, Raffio R, Milite V, Mangiafico L, Coco C, Carcioppolo O, Vigna R1, Mastrandrea M, Mobili L. (scarica il pdf)
– Next generation prenatal diagnosis (ngpd): nuovo approccio di targeted resequencing per la diagnosi di un caso di charcot marie tooth. c. Dello Russo, A. Mesoraca, G. Di Giacomo, A. Cima, M.A. Barone, D. Bizzoco, A. Stefanile, S. Longo, C. Giorlandino Lab. di Genetica Medica, Altamedica-Artemisia SpA Roma (scarica il pdf)
– Individuazione di una microdelezione nella regione 19q12q13.2 mediante array cgh, in un feto con microsomia generalizzata e ritardo di crescita simmetrico G. Di Giacomo, A. Mesoraca, C. Dello Russo, A. Cima, M.A. Barone, S. Longo, A. Stefanile, I. Gabrielli, F. Libotte, F. Padula, C. Giorlandino Lab. di Genetica Medica, Altamedica-Artemisia SpA Roma (scarica il pdf)
– Valutazione di un software per la rilevazione di microriarrangiamenti cromosomici: studio comparativo fra array-cgh e ngs C. Dello Russo, G. Di Giacomo, A. Mesoraca, A. Cima, M.A. Barone, A. Stefanile, S. Longo , C. Tamburrino, I. Gabrielli, C. Giorlandino 1 Lab. di Genetica Medica, Altamedica-Artemisia SpA Roma (scarica il pdf)
– Sequenziamento delle regioni codificanti e delle regioni introniche fiancheggianti gli esoni del gene cftr mediante next generation sequencing per 244 campioni prenatali G. Di Giacomo, C. Dello Russo, A. Mesoraca, A. Cima, M.A. Barone, S. Longo, A. Stefanile, B. Domenico, C. Giorlandino Lab. di Genetica Medica, Altamedica-Artemisia SpA Roma.